Cirkadiánní rytmus je 24hodinový cyklus, v němž mozek reguluje stavy bdělosti a ospalosti tím, že reaguje na světelné změny v okolním prostředí. Název je odvozen ze dvou slov, circa - kolem a dies - den. Během tohoto procesu dochází k různým fyzickým, psychickým a behaviorálním změnám, které pomáhají tělu přizpůsobit se dané části cyklu. Centrální cirkadiánní stimulátor se nachází v suprachiasmatických jádrech v předním hypotalamu a reguluje cirkadiánní rytmy různých fyziologických procesů, jako jsou cykly spánku a bdění, krevní tlak, tělesná teplota, dělení buněk, tělesné sekrece, hormony a další. Kromě toho tento stimulátor řídí periferní hodiny prostřednictvím složité sítě nervových projekcí a humorálních signálů.
Klíčové informace:
• Cirkadiánní rytmus řídí denní cyklus a činnost různých orgánů.
• Narušení cirkadiánních hodin je spojeno s nemocemi.
• Cirkadiánní hodiny se podílejí na procesu stárnutí.
• Geny, životní styl a výživa ovlivňují cirkadiánní hodiny.
Regulace cirkadiánního rytmu
Úloha suprachiasmatických jader (SCN) v regulaci cirkadiánního rytmu byla objevena v 70. letech 20. století při pokusech prováděných na potkanech (1). Při těchto pokusech byla SCN u těchto potkanů lézována, což vedlo k narušení jejich endokrinních a behaviorálních rytmů (1). Transplantace SCN těmto zvířatům dodatečně vedla k obnovení části ztracené funkčnosti. Výzkum navíc zdůraznil, že narušení rytmicity u křečků vedlo ke snížení délky jejich života a že transplantace SCN obnovila rytmickou funkčnost a prodloužila jim život (2).
SCN, známé také jako centrální hodiny, uplatňují svoji působnost jako hlavní regulátory cirkadiánního rytmu prostřednictvím nervových projekcí, které zasahují do oblastí thalamu, hypothalamu a limbického systému (3, 4). Jedním z hlavních útvarů, na něž se SCN zaměřuje, je epifýza (1, 3). Tato struktura umístěná v mozku je zodpovědná za výrobu hormonu zvaného melatonin (3). Produkce melatoninu je rytmická a vyznačuje se nízkou hladinou během dne a vysokou hladinou po západu slunce, přičemž vrchol nastává mezi 11. hodinou večerní a 3. hodinou ranní (3).
Kromě SCN existuje řada přesvědčivých důkazů o přítomnosti periferních regulátorů cirkadiánních rytmů, které se nacházejí v různých orgánech (1, 3). Vliv těchto periferních cirkadiánních regulátorů byl pozorován v izolovaných orgánech, jako jsou plíce, játra a tkáně pěstované na kultivačních miskách (1, 5). To poukazuje na skutečnost, že centrální i periferní složky regulují cirkadiánní rytmus prostřednictvím dvojí zpětné vazby.
Kromě výše uvedeného bylo zjištěno, že regulace cirkadiánního rytmu má také genetickou složku (1). To vyšlo najevo objevením hodinového (Clock) genu u myší v roce 1994. Podle dostupné literatury vedly mutace tohoto genu k narušení cirkadiánního rytmu, jeho odstranění však nevyvolalo výrazné narušení rytmu vzhledem k přítomnosti jiných genetických regulátorů (6). Od okamžiku, kdy byl objeven gen Clock, vědci objevili hned několik dalších genů s vlivem na cirkadiánní hodiny, jako jsou mimo jiné geny kódující mozkový a svalový protein podobný ARNT (BMAL1) a protein vážící albumin D (DBP) (1, 6).
Cirkadiánní hodiny a tělesné systémy
Bylo zjištěno, že cirkadiánní mechanismus ovlivňuje celkovou fyziologii organismu a má vliv jak na nemoci, tak na zdravotní stav. Výzkum například zdůraznil, že narušení cirkadiánního rytmu je spojeno se zvýšenou náchylností k infekčním činitelům, metabolickým syndromům, poruchám spánku, stárnutí, psychickým poruchám a dokonce i rakovině (7). Kromě toho bylo zjištěno, že narušení genetiky související s cirkadiánním rytmem ovlivňuje řadu chorobných stavů.
V případě poruch spánku výzkum poukázal na to, že mutace v genu cirkadiánních hodin Cryptochrom 1 (CRY1) je spojena se stavem známým jako porucha opožděné fáze spánku (DSPD). Ta je formou nespavosti charakterizovanou přetrvávajícím zpožděním usínání do neobvykle pozdních časů (7, 8). Lidé postižení tímto stavem jsou často označováni jako „noční sovy“. V případě těchto mutací nová varianta CRY1 prodlužuje periodu cirkadiánního molekulárního rytmu a snižuje expresi proteinů aktivujících cirkadiánní rytmus, jako jsou Clock a BMAL1 (8). Míra výskytu DSPD může dosahovat až 10 %. Oproti tomu familiární porucha pokročilé spánkové fáze (FASPD) je cirkadiánní onemocnění charakterizované obvyklou dobou spánku, která je dřívější než obvykle a připisuje se genetickým složkám (8).
Kromě výše uvedeného výzkum zdůraznil, že cirkadiánní hodiny regulují také imunitní odpověď na mimobuněčné patogeny (9). Tato regulace je připisována vlivu cirkadiánních hodin, který sahá od aktivace vrozené a adaptivní imunity až po interakce mezi hostitelem a patogenem (7). Výzkum navíc upozornil na to, že denní doba, kdy k infekci dojde, hraje významnou roli v tom, jak onemocnění probíhá (9). Ve studii výzkumnice Rachel S. Edgar a jejích kolegů byla u myší, kterým byl intranazálně inokulován herpes virus během nástupu klidové fáze denního cyklu, zjištěna desetkrát vyšší replikace viru ve srovnání s myšmi infikovanými před aktivní částí dne (9). Bylo také zjištěno, že T a B lymfocyty vykazují cirkadiánní vzorce a že jejich počet dosahuje maxima během klidové fáze organismu (7). Kromě regulace reakce na vnější patogeny přispívají poruchy prvků cirkadiánních hodin také k výskytu autoimunitních poruch (7). Ve studii C. E. Suttona a kolektivu měla ztráta složky molekulárních hodin BMAL1 v experimentálním modelu roztroušené sklerózy za následek zvýšení počtu patogenních T lymfocytů v centrálním nervovém systému, což přispělo k neurozánětu a demyelinizaci (10).
Zřejmá je úloha cirkadiánních hodin v metabolických funkcích, kdy jsou změny nebo narušení denních rytmů aktivity a odpočinku a následného stravovacího režimu spojeny s metabolickými poruchami (7). Ze závěrů výzkumu vyplývá, že cirkadiánní hodiny řídí metabolismus ovlivňováním transkripčních metabolických drah (7). Například CRY1 potlačuje jaterní glukoneogenezi během hladovění, a to kromě jiných drah i regulací cyklického adenosinmonofosfátu a proteinu vážícího cyklický adenosinmonofosfátový vazebný prvek (CREB). D. Guan spolu se svými kolegy zkoumal další dráhu u myší a zjistil, že obezita vyvolaná dietou spouští v játrech expresi proteinů vážících regulační prvky sterolů (SREBPs), což vede k syntéze a oxidaci mastných kyselin (11). SREBPs jsou transkripčními faktory, které se podílejí na homeostáze lipidů, jejíž narušení by mohlo vést k metabolickým důsledkům.
Výzkum mimo výše uvedené spojuje narušení cirkadiánního rytmu se zvýšenou náchylností k rakovině různých tělesných orgánů a systémů (7). Důkazy z mnoha studií přisuzují toto narušení mutacím a změnám v cirkadiánních genech (7, 12). Například mutace v genech Per1, Per2 a Per3 regulujících cirkadiánní hodiny tak byly dány do souvislosti s rakovinou, jako je akutní myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie a kolorektální karcinom (12). Tyto druhy rakoviny byly přisuzovány změnám v buněčných funkcích, jako je řízení buněčného cyklu, remodelace chromatinu a oprava poškození DNA. Ve studii Sulliho a kol. bylo cílené ovlivnění jaderných receptorů REV-ERBs experimentálními léky specificky namířeno proti rakovinným buňkám a onkogenem indukovaným senescentním buňkám, aniž by byla ovlivněna životaschopnost normálních buněk (13). Tyto experimentální látky hrály roli v regulaci de novo lipogeneze a autofagie, dvou charakteristických znaků rakoviny, prostřednictvím aktivace apoptózy v rakovinných buňkách. REV-ERB jsou jaderné hormonální receptory, které představují základní součást cirkadiánních hodin a jsou tak považovány za hlavní regulátory rytmicity (14).
Nedávný výzkum poukázal na souvislost mezi poruchou cirkadiánních hodin a sarkopenií (15), kerá je charakterizována mimovolním úbytkem funkce kosterní svalové hmoty v důsledku stárnutí (15). Sarkopenie vyvolaná cirkadiánními hodinami se pak přisuzuje poruchám v molekulárních cirkadiánních hodinách a funkčnosti mitochondrií.
Cirkadiánní hodiny a stárnutí
Byla rovněž prokázána souvislost mezi cirkadiánním rytmem a procesem stárnutí. Z výzkmu vyplývá, že stárnutí přispívá k poklesu rytmů neuronální aktivity v SCN (7). Dostupné důkazy navíc prokázaly, že narušení BMAL1 u myší vedlo k předčasnému stárnutí a zkrácení délky života (16).
Nedávný výzkum na stárnoucích kmenových buňkách navíc odhalil, že v rozporu s očekáváním nenarušuje stárnutí cirkadiánní rytmicitu, ale spíše přepracovává cirkadiánní transkripční profily (17). Jinými slovy, stárnoucí kmenové buňky si zachovávají své rytmické chování, transkripce je však přeprogramována tak, že dochází k přepnutí exprese genů zapojených do homeostázy na geny zapojené do reakce na stres, zánět, poškození DNA a neefektivní autofagie. To poukazuje na fakt, že cirkadiánní hodiny se stárnutím přesměrovávají buňky na novou rytmickou funkci (7). Tady je důležité poznamenat, že molekulární dráhy, které se na tomto procesu podílejí, zatím nejsou zcela objasněny a zůstávají tak předmětem zkoumání.
Další výzkum stárnutí a cirkadiánní regulace odhalil vliv cirkadiánních hodin na metabolickou regulaci polyaminů (7), která má četné modulační účinky na buňky. Změny v metabolismu polyaminů vedoucí ke snížení jejich hladin jsou pak spojovány se stárnutím. V experimentu izraelského vědce Ziva Zwighafta a jeho kolegů na myších bylo zjištěno, že cirkadiánní hodiny ovlivňují hladiny polyaminů a oproti tomu, že polyaminy regulují cirkadiánní periodu (18). Ve své studii výzkumníci zdůraznili, že mutace Per1 a Per2 vedly k zanedbatelnému kolísání hladin exprese Odc, Srm a Amd1. Ve své studii badatelé zdůraznili, že mutace Per1 a Per2 vedly k zanedbatelnému kolísání hladin exprese Odc, Srm a Amd1. Posledně jmenované jsou enzymy podílející se na biosyntéze polyaminů, o nichž je opět známo, že ovlivňují proces stárnutí. Autoři také odhalili, že vliv delších cirkadiánních period lze zvrátit doplněním polyaminů ve stravě (18). Vědci tak dospěli k závěru, že souvislost mezi syntézou polyaminů a cirkadiánními hodinami představuje potenciální zdroj zpomalení stárnutí. Toho by patrně šlo docílit nutričními zásahy, tento proces je však třeba ověřit dalším výzkumem.
Podle odborné literatury se na modulaci rytmických procesů podílejí sodíkové, draslíkové a vápníkové iontové kanály (19, 20), což přimělo vědce ke zkoumání vztahu mezi zhoršením stavu iontových kanálů SCN a procesem stárnutí (19). Ze studie íránského vědce Safara Farajnia a jeho kolegů provedené na myších vyplývá, že věk ovlivňuje elektrický rytmus SCN, což poukazuje na vliv stárnutí na cirkadiánní hodiny (19).
Závěry
Cirkadiánní hodiny jsou hlavním regulátorem různých denních a nočních činností organismu. Výzkum zdůraznil, že kromě SCN jsou cirkadiánní rytmy řízeny také genetickými a periferními složkami. U lidí může být cirkadiánní rytmus ovlivněn životním stylem, dědičnými a sezónními faktory (21). Bylo zjištěno, že významný vliv mají jednoduchá opatření ovlivňující cirkadiánní rytmus. Například bylo v experimentálních modelech prokázáno, že stálý cyklus příjmu potravya hladovění může předcházet chronickým onemocněním nebo je zvrátit. U lidí bylo výzkumem prokázáno, že nepravidelné stravovací návyky jsou spojeny s nemocemi a že ustálení cyklu příjmu potravy přináší lepší ochranu před onemocněními, jako je rakovina prsu (22).
Zdroje
1. Vitaterna MH, Takahashi JS, Turek FW. Overview of circadian rhythms. Alcohol research & health : the journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 2001;25(2):85-93.
2. Hurd MW, Ralph MR. The significance of circadian organization for longevity in the golden hamster. J Biol Rhythms. 1998;13(5):430-6.
3. Hofstra WA, de Weerd AW. How to assess circadian rhythm in humans: A review of literature. Epilepsy & Behavior. 2008;13(3):438-44.
4. Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci. 2001;2(7):521-6.
5. Yamazaki S, Numano R, Abe M, Hida A, Takahashi R, Ueda M, et al. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats. Science. 2000;288(5466):682-5.
6. Buhr ED, Takahashi JS. Molecular components of the Mammalian circadian clock. Handbook of experimental pharmacology. 2013(217):3-27.
7. Rijo-Ferreira F, Takahashi JS. Genomics of circadian rhythms in health and disease. Genome medicine. 2019;11(1):82-.
8. Patke A, Murphy PJ, Onat OE, Krieger AC, Özçelik T, Campbell SS, et al. Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Cell. 2017;169(2):203-15.e13.
9. Edgar RS, Stangherlin A, Nagy AD, Nicoll MP, Efstathiou S, O'Neill JS, et al. Cell autonomous regulation of herpes and influenza virus infection by the circadian clock. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016;113(36):10085-90.
10. Sutton CE, Finlay CM, Raverdeau M, Early JO, DeCourcey J, Zaslona Z, et al. Loss of the molecular clock in myeloid cells exacerbates T cell-mediated CNS autoimmune disease. Nat Commun. 2017;8(1):1923.
11. Guan D, Xiong Y, Borck PC, Jang C, Doulias P-T, Papazyan R, et al. Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes. Cell. 2018;174(4):831-42.e12.
12. Fu L, Kettner NM. The circadian clock in cancer development and therapy. Progress in molecular biology and translational science. 2013;119:221-82.
13. Sulli G, Rommel A, Wang X, Kolar MJ, Puca F, Saghatelian A, et al. Pharmacological activation of REV-ERBs is lethal in cancer and oncogene-induced senescence. Nature. 2018;553(7688):351-5.
14. Cho H, Zhao X, Hatori M, Yu RT, Barish GD, Lam MT, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-α and REV-ERB-β. Nature. 2012;485(7396):123-7.
15. Choi Y, Cho J, No M-H, Heo J-W, Cho E-J, Chang E, et al. Re-Setting the Circadian Clock Using Exercise against Sarcopenia. International journal of molecular sciences. 2020;21(9):3106.
16. Kondratov RV, Kondratova AA, Gorbacheva VY, Vykhovanets OV, Antoch MP. Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock. Genes & development. 2006;20(14):1868-73.
17. Solanas G, Peixoto FO, Perdiguero E, Jardí M, Ruiz-Bonilla V, Datta D, et al. Aged Stem Cells Reprogram Their Daily Rhythmic Functions to Adapt to Stress. Cell. 2017;170(4):678-92.e20.
18. Zwighaft Z, Aviram R, Shalev M, Rousso-Noori L, Kraut-Cohen J, Golik M, et al. Circadian Clock Control by Polyamine Levels through a Mechanism that Declines with Age. Cell Metab. 2015;22(5):874-85.
19. Farajnia S, Meijer JH, Michel S. Age-related changes in large-conductance calcium-activated potassium channels in mammalian circadian clock neurons. Neurobiology of Aging. 2015;36(6):2176-83.
20. Harvey JRM, Plante AE, Meredith AL. Ion Channels Controlling Circadian Rhythms in Suprachiasmatic Nucleus Excitability. Physiological Reviews. 2020;100(4):1415-54.
21. Farhud D, Aryan Z. Circadian Rhythm, Lifestyle and Health: A Narrative Review. Iranian journal of public health. 2018;47(8):1068-76.
22. Manoogian ENC, Panda S. Circadian rhythms, time-restricted feeding, and healthy aging. Ageing research reviews. 2017;39:59-67.
Původní zdroj:
https://my.healthylongevity.guide/app/education/1643608284093x857820645371928600
Za překlad děkujeme Zuzaně Žabecké!